Twist1通过抑制Foxa1的表达促进乳腺癌侵袭和转移

Twist1通过抑制Foxa1的表达促进乳腺癌侵袭和转移 [标签:url] [标签:科室] 摘要：Twist1结合于FOXA1的近端启动子，招募转录抑制复合物NuRD到达脱乙酰化的H3K9位置，并抑制RNA聚合酶II的结合。同时，Twist1还通过抑制AP-1的结合来沉默FOXA1启动子。 根据组织病理学特征和分子特征的不同，可将异质性乳腺癌可分为不同的亚型。FOXA1的表达与管腔乳腺癌相关（LBC）密切相关，且预后良好。而Twist1表达与基底样乳腺癌（BLBC）相关，但预后较差。原因在于Twist1在促进上皮间质的转化（EMT）、侵袭和转移中发挥作用。然而，在乳腺癌发展过程中，Twist1和FOXA1的调节和功能关系仍不是很清楚。在近期研究中，科学家发现，在雌激素受体（ERα）阳性LBC细胞中，Twist1会抑制沉默FOXA1的表达，这在解除Foxa1对乳腺癌细胞的迁移、侵袭和转移的抑制作用，是必不可少的。 Twist1结合于FOXA1的近端启动子，招募转录抑制复合物NuRD到达脱乙酰化的H3K9位置，并抑制RNA聚合酶II的结合。同时，Twist1还通过抑制AP-1的结合来沉默FOXA1启动子。在MCF7细胞中，Twist1的表达能沉默FOXA1的表达，且这与上皮间质的转化（EMT），细胞的迁移、侵袭和转移伴随发生。重要的是，恢复FOXA1在这些细胞中的表达，能在很大程度上抑制Twist1所促进的迁移，侵袭和转移。然而，恢复FoxA1的表达没有改变由Twist1诱导的间充质细胞形态，也没有改变受Twist1调控的基因（E-cadherin，β-catenin,vimentin和Slug）的表达。但是，恢复FOXA1的表达能部分恢复被Twist沉默的ERα和生物素8的表达，同时能减少Twist1诱导的整合素α5,整合素β1和MMP9的表达。在异种移植鼠类模式中，恢复FOXA1的表达也能增加TWIST1抑制的LBC标记，降低Twist1诱导的BLBC标记。此外，Twist1的表达与乳腺 中的FOXA1表达呈负相关性。高表达Twist1低表达FOXA1的 ，有较低的无远处转移生存率（DMFS）。 Twist1和Foxa1表达水平与乳腺癌患者无远处转移生存率DMFS临床结果的相关性 这些结果表明，Twist1对FOXA1表达的沉默作用，很大程度上决定Twist1诱导的迁移，侵袭和转移。但这种沉默作用对Twist1诱导的间充质形态发生和某些EMT标记的表达无影响。